近日，国际学术期刊Hepatology（Nature Index 杂志，中科院1区）在线发表了k8凯发国际与辐射防护国家重点实验室、转化医学研究院邵常顺教授团队题为“Early onset of pathological polyploidization and cellular senescence in hepatocytes lacking RAD51 creates a pro-fibrotic and pro-tumorigenic inflammatory microenvironment”的研究成果。该研究揭示了RAD51在肝脏发育、肝再生以及肿瘤发生中的功能，解析了单核多倍体肝细胞发生的原因、演变特征及病理后果。
RAD51基因以及蛋白的名字起源于酵母中该基因突变导致的对电离辐射敏感性（radiation sensitivity），是高度保守的DNA修复蛋白，在同源重组修复过程中不可或缺。由于全身敲除小鼠早期胚胎致死，限制了对RAD51在器官发育中的作用和其生理功能的认识。肝脏是体内物质能量代谢的中心站，具有强大且重要的生理功能。随着年龄增长或在慢性肝病的影响下，肝脏会逐渐呈现出衰老特征，表现出肝再生障碍、慢性炎症、纤维化等，影响肝脏正常生理功能的发挥。研究团队发现RAD51在小鼠肝脏发育旺盛阶段以及肝再生过程中高表达，随年龄增长表达下降。研究团队利用Rad51-Flox结合Alb-Cre小鼠构建了肝细胞特异性敲除Rad51的小鼠模型（Rad51-CKO），以评估Rad51在小鼠肝脏发育和再生中的功能。 发现Rad51-Flox; Alb-Cre+/+小鼠（Rad51-CKOcre/cre）肝细胞呈现高度单核型多倍性，6-8周龄时多数肝细胞就变成16倍体或32倍体，并逐渐获得一系列病理性特征，包括再生能力障碍、DNA损伤累积、氧化压力升高和细胞衰老。衰老的多倍体肝细胞表达衰老相关分泌因子，导致大量免疫细胞浸润，使肝脏长期处于慢性炎症环境中。3月龄的Rad51-CKOcre/cre小鼠中即可观察到严重的自发肝纤维化以及广泛的胆管反应，即胆管上皮细胞向肝细胞的转分化及不断增殖。Rad51-CKOcre/cre小鼠肝脏中新生的细胞由于低表达Alb及Alb-Cre而保留了Rad51，这种细胞增殖旺盛，恶性程度不断升高，最终导致肝细胞癌的发生。此研究还通过AAV8-TBG-Cre探讨了成体肝细胞敲除Rad51对肝脏的影响。缺失RAD51的成体肝细胞应对部分肝切除时虽能进行DNA复制，但遭遇G2期阻滞，导致肝细胞分裂中断和倍性增加，提示Rad51-CKO小鼠肝细胞倍性的不断增加是内复制的后果。
Rad51-CKOcre/cre小鼠肝脏表现出的肝细胞衰老、慢性炎症、自发纤维化、肝功能退化以及肝细胞癌等病理特征发生的进程与临床上常见慢性肝病的病理特征和进程高度拟合，这为研究肝脏衰老、肝纤维化并最终发展至肝细胞癌的病理机制及干预措施提供了一个有价值的遗传模型。
邵常顺教授为论文的通讯作者，博士研究生布文晴为该论文的第一作者。
文章链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38466833/